在科学中，这是一个常见而直接的概念:当病毒、细菌或寄生虫病原体潜入宿主体内并试图感染细胞时，免疫系统会检测到它的存在，并发起反击。
然而，哈佛医学院胃肠病学家Jonathan Kagan上周(1月26日)在《科学》杂志上发表了一篇假说论文，颠覆了这一观点。在这篇文章中，卡根断言，诱导免疫反应的模式识别受体(PRRs)并不是由病原体本身激活的。这篇文章到目前为止已经被下载了9000多次。相反，它们对病原体相关分子模式(PAMPs)做出反应，这是一种配体，如遗传物质的短链或降解的细胞壁蛋白质，只有在感染因子出错时才会释放出来，比如进行低保真度的基因组复制或由于适应不良或不整齐的突变而死亡。相比之下，成功的病原体能够在雷达下潜行，只有当不同的细菌或病毒出现问题并触发警报时，它们才会成为目标并被摧毁。
《科学家》杂志采访了卡根，讨论了他的想法的起源和影响，尽管与免疫学领域的既定观点相矛盾，但它是如何被接受的，以及它如何导致更新更好的免疫疗法。
《科学家》:我很感谢你花时间和我们聊天，让我们写这篇文章。这是一篇非常有趣的论文。
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乔纳森·卡根:是的，谢谢。我很感激。事实上，自从上周发布以来，它确实吸引了很多关注。它在推特上有超过10万的浏览量，我还收到了75封来自世界各地的科学家的电子邮件，留言和建议。而且，你知道，这很有趣:我通常把我生命中的大部分时间都花在写基于我们在实验室里做的实验的研究文章上，你会偶尔听到你的同事说，“嘿，不错的研究，”或类似的话。这是一篇评论文章，但确实吸引了很多关注。我的目标是合成一篇论文，它收集了我多年来与同事们进行的1000次小讨论。
TS:我相信能够把它写在纸上是很好的。这个想法与很多假设有很大的不同关于免疫细胞如何检测病原体。我把它当作一种小型的回顾来读你有好几个例子。你说这件事你已经讨论了很多年了。但我很好奇在哪里于是这个想法就产生了。是什么让你想到可能会发生这样的事?
JK:所以，在1989年，Charles Janeway提出了一个预言性的想法，即我们的免疫系统会使用这些受体来检测感染，这些受体就像我们进入周围微生物世界的窗口一样运作。因此，如果没有这些受体，我们就不知道我们会遇到的微生物——感染，我们就会陷入大麻烦。但有了这些窗口，你可以看到感染，并在它真正造成问题之前与之抗争。
快进十年，在20世纪90年代末和21世纪初，当这些所谓的窗口，这些模式识别受体，开始被发现时，研究出现了爆炸式增长。如今，我们知道有几十个这样的细胞，它们的工作和珍妮薇预测的完全一样，即感知感染因子产生的分子。正因为如此，有一个非常简单的假设-然后陈述如果感染因子产生这些分子并引起疾病，那么我们就能感觉到引起疾病的感染因子。正是因为这个原因，我们称这些分子为我们的先天免疫系统感知病原体相关的分子模式。
所有病原体都有这些分子。多年来一直有关于免疫系统如何有效识别感染的讨论。现在，让我们快进很多很多年后，我们实际上对这些受体如何识别感染因子，这些所谓的PAMPs，有了惊人的分子洞察力。它们大多数检测核酸。没有任何生物体会在其表面显示其核酸:细菌会将其DNA和RNA隐藏在自身内部。病毒做同样的事情;我们的细胞也做同样的事情。所以，很奇怪的是，感染的传感器会检测到那些被感染因子本身隐藏起来的分子。
给你一个非常简单的当代例子，SARS-CoV-2有它的RNA，它是我们的免疫系统检测到的。但它当然是在病毒内部，而不是在病毒外部，沙门氏菌，肺结核，大肠杆菌，引起鼠疫的细菌，所有这些细菌内部都有DNA和RNA。然而，与此同时，我们的免疫系统会检测到它们。所以，这是一种智力上的脱节。
第二个智力上的脱节来自于多年来许多实验室的发现，许多DNA和RNA感觉蛋白可以在溶酶体中找到。所以，如果它们在溶酶体内部，那就意味着这些分子不仅能感应核酸，而且还能感应细胞器中的核酸这些细胞器被设计用来摧毁我们看到的细菌和病毒。成功的病原体将避免被杀死，[因此]避免被感知。所以，你就有了这个非常奇怪的脱节第二点:你有感染传感器，它们被放置在细胞的区域，那里只居住着犯了错误的感染因子;感染因子试图感染它们的细胞，但最终被杀死。
TS:这对我来说是一个语义问题。但是当你解释如果-那么陈述时，所有的病原体都有这些PAMPs，因此它们都被检测到。但即使在你的论文中，你也给出了很多不同的例子，比如细菌鞭毛蛋白，病毒RNA，等等。这仅仅是一个语义范畴这些是被检测到的致病分子，还是我们在谈论一个这里有一组独特的分子吗?
JK:我举的例子都是分子的例子，这些分子在很大程度上——但为了便于交流，我要说——只由微生物产生;我们不制造它们。鞭毛蛋白，细菌细胞壁成分;我们没有细胞壁，所以我们不能制造这些分子。考虑到这一点，大约在同一时间，我们的先天免疫系统无法检测到细胞壁上完整的蛋白质。他们通常检测到的是这些蛋白质的片段，只有当它们分解时才会被发现。所以，你有另一个例子:成功的病原体实际上有一个非常健康和坚固的细胞壁，但如果你的细胞壁正在分裂，那么我们的免疫系统可以检测到它。那么，你的细胞壁什么时候开始破裂呢?可能是在你被贬低的时候。根据定义，这意味着这是一个不成功的病原体。
TS:你真会说话关于成功感染和不成功感染这些pamp来自犯错的病原体。在这个背景下，这可能是一个执行得很差的分子过程，释放出这些片段，或者是病原体由于其他原因死亡，留下了可以降解的部分?
我想说以上都是。多年来的研究表明，并不是所有的传染源都能真正引起感染。举个例子，如果你取100个细菌，或者100个病毒，把它们加到细胞中，其中一些——我随便编个数字，比如80%——能够成功感染一个细胞，但是10个细菌中有2个会在感染过程中失败，被宿主杀死。有时是宿主获胜，有时是病原体获胜。一旦病原体犯了错误，我认为，那就是你的免疫系统能够消除整个感染的时候。
TS:你在论文中提到的一点，我想问正如你所提到的，这个观点本质上意味着免疫系统在防御病原体快速进化的能力。我想这是co这与进化不是一个整齐的过程有关——也许在适应压力的过程中会发生更多的错误。所以我很好奇这对免疫系统的长期相互作用意味着什么，以及免疫系统和病原体陷入军备竞赛的想法。
是的，对我来说，这是一个非常有趣的概念。我的意思是，事实是我们知道，从生物学上讲，病原体不必犯某些病原体会犯的错误。我给你们举一个简单的例子:病毒有聚合酶来复制它们的DNA或RNA，就像我们一样。我们的聚合酶几乎完美地工作——没有什么是绝对完美的——但几乎是完美的保真度，这意味着每次你或我的细胞繁殖时，我们都不会出错。但病毒具有极低保真度的聚合酶，这意味着它们可以更有效地复制它们的基因组，但它们没有。问题一直是“为什么?”
许多进化生物学家认为，这与人们接受文科教育而不去专门学校的原因是一样的。如果你上的是专业学校的大学，你知道当你18岁的时候，你会成为一名工程师。你要去上工程课，那是你唯一要做的事。只要社会还需要工程师，你就会成功，希望你能享受你的生活。另一方面，在文科教育中，你在大学里尝试了很多不同的东西，最终你找到了一些有用的东西，也许你以后会改变主意，因为你上了一些不同主题的课。同样的逻辑也适用于为什么病毒具有低保真度的RNA和DNA聚合酶——因为它们有效地允许自己犯错误，因为其中一个错误实际上可能带来新的机会。它们可能偶然产生突变，使它们感染不同的宿主。所以，如果你是高度专业化的，你从不犯错误，这意味着你完全依赖于你的栖息地——你被锁在那里一辈子。没有进化的机会，如果栖息地消失了，你也会消失。但是如果你在基因组的探索上是自由的，比如说，通过容易出错的致病策略，偶尔，其中一个错误可能会让你以宿主的身份进入一个不同的物种，让你不断地适应周围的世界。
所以这意味着，病原体总是允许自己犯错误，为了物种的长期生存能力。但因为这是一个错误，病原体很难控制它。我认为这是我们的免疫系统可以利用的一个非常聪明的致命弱点。通过等待病原体犯错，这在感染过程中总是会发生，根据定义，你将能够检测到感染本身。一个成功的病原体，可能已经感染了你旁边的细胞，仍然会被消灭，因为我们所有的免疫反应和植物的免疫反应都是系统性的。一条链条的坚固程度取决于它最薄弱的环节;如果你有一个由100个病原体组成的链，其中一个犯了错误，这个病原体就会被免疫系统检测到。现在你就有了炎症和防御，来对抗所有的感染因子。
TS:这很容易归因于这些因素:病原体试图改变，免疫系统试图检测它。但假设这个假设是正确的，这发生了在避开免疫系统的同时成功适应，这似乎是一个有趣的挑战。
是的，我同意这一点。我的意思是，有趣的是，尽管有很多文献支持这一观点，即我们真正检测到的是PAMPs，它永远不会被一个成功的病原体所揭示，但人们一直认为我们检测到的是病原体。所以，如果你想说病原体确实存在并引起感染，而且我们所知道的PAMPs确实是真实的，那么肯定有一种方法可以容纳这两种说法。解决这两种问题的方法是提出在感染过程中确实存在错误。出于科学原因，我们称这些错误为传染性不忠，这意味着如果这是一种更高保真度的感染，所有的病原体都能成功。如果是低保真度感染，有时他们会犯错误。
TS:你之前说过关于这篇假设论文的接受情况。它没有任何与之相关的全新实验，尽管你肯定引用了一堆，你说关于有很多出版物支持这个观点。但人们普遍认为免疫系统针对的是病原体本身。这是一个相当大胆的断言——这是一个非常不同的想法。它是如何把它写进文学作品的?
JK:反响是惊人的。上周有很多人给我发邮件，给我举了他们认为是病原体不忠导致免疫的其他例子。你开始意识到，即使我认为这篇文章中提供的关于感染不忠的例子是全面的文档，它们也更多。
到目前为止，社区真的说，“这很有意义。我们一直以这种方式讨论这个问题，但从未正式记录过这个论点。”每个领域都有一个临界点，当足够多的人和足够多的数据出现时，你可以完全改变你的思维方式。多年来，某些想法并没有有效地准备好被社会广泛接受。这就是为什么人们常说自己的想法超前于时代的原因之一。但在这个例子中，我认为这个想法是正确的，在这个时候已经成熟了，因为文献中有很多例子，它们真的反驳了病原体是模式识别受体感知的实体的观点。现在，我应该说，在《科学》中，他们不会给你那么多字来写。但是有一个模式识别受体的姐妹，这些蛋白质被称为卫兵。保护蛋白几乎肯定能够直接感知致病实体。挑战在于，这项工作主要起源于植物，直到最近几年才在哺乳动物中出现警卫的例子;比如人类和老鼠。但我的预测是，随着时间的推移，我们将了解到你的免疫系统有效地利用了两个姐妹来保护自己。最常见的一种，最古老的一种，在每一个被测序过的多细胞生物中都能找到的一种，是模式识别受体，它们依靠感染不忠来检测PAMPs。但它们的姐妹蛋白是这些保护蛋白它们似乎有能力非常特别地检测病原体。
TS:在这个想法中有多少灰色的空间?听起来你确实得到了人们的好评，他们说:“是的，我们看到了这些例子。”有阻力吗?人们是否也指出了一些反例?
还没有真正的反例。我认为最接近的是我在文章末尾提到的那些:有一些模式识别受体，特别是那些与[脂多糖](LPS)结合的受体，可能会检测所有细菌，无论它们是否是病原体。因此，他们似乎违反了这个论点。但我也强调了我们星球上90%的多细胞生命没有LPS受体。
TS:你提到的一件事内德在你的文章中提到，这可能会推动实验进入新的免疫疗法类别，或者针对细胞壁的抗生素来降解它们并诱导免疫反应。是否有明显或可行的后续测试步骤?
有!是的，我认为，这个想法已经成熟，可以由生物技术和制药团体进行测试，甚至是医学倾向的学者。因为当我们筛查抗感染药物时我们通常做的是在一个非常简约的模型中进行筛查。例如，针对细菌的抗生素:我们在培养皿中培养这些细菌，看看抗生素是否会阻止它们的生长。但我可以预测，基于这个想法，一些抗生素针对细胞壁并导致细胞壁成分被释放，有效地创造了一个场景，你有效地获得了二买一的交易。你的抗生素不仅会杀死细菌，还会诱导对被杀死细菌的先天免疫，因为在这种情况下，被杀死的细菌相当于感染失败。
你也可以从目前市场上众多的病毒进入抑制剂的角度来考虑这个问题，尤其是针对SARS-CoV-2的抑制剂。用于筛选这些的策略也是在一个非常简单的系统中，而不是在一个免疫细胞中。预测是，如果你阻止病毒进入，你当然会阻止病毒繁殖。但如果你在免疫细胞中筛选药物开发，预测是，如果你阻止病毒进入，细菌会被困在溶酶体中并被杀死，然后你就会激活你的模式识别受体。
所以一个非常简单的方法就是使用完全相同的化学筛选管道来筛选抗菌剂和抗病毒药物，但不是使用简单的系统，而是使用免疫细胞作为对垂死病原体的反应。
TS:在那个时候，你可以检查这些机制是否会被激活，或者被一个非常特定的刺激激活?
你可以把癌症化疗作为一个参考框架。很多年前，人们发现很多化学疗法是因为它们能杀死癌细胞，但我们现在知道，化学疗法真正起作用的方式之一不仅是杀死癌细胞，而且还会释放DNA，这样你的免疫系统就会认为周围有病毒。所以，现在我们知道你的先天免疫系统需要对垂死的癌细胞做出反应，以保护你免受癌症的侵袭。同样的逻辑也适用于此。也许目前市场上最有效的抗生素之所以如此有效，不仅是因为它们能杀死细菌，还因为它们能通过释放PAMP的方式杀死细菌。
TS:这种临床前试验也会检验这个整体假设，对吗?
你几乎可以往回走，就像我们刚才讨论的那样，直接进入临床开发阶段。如果说市场上最有效的抗感染药物之所以如此有效，是因为它们不仅能杀死微生物，还能刺激模式识别受体，那么这就证明了这个观点是正确的。
但从学术的角度来看，你也可以更精确一点，因为这里的一个预测是，如果你在实验室里对人类细胞进行感染，你实际上在单个细胞水平上监测哪些细胞被感染，哪些细胞赢得了感染的战斗，然后确定哪些细胞的模式识别受体受到了刺激，你可以利用在学术界占主导地位的下一代单细胞分析来对这些想法进行压力测试。
编者注:为简洁起见，本文经过了编辑。