摘要
新出现的证据表明，瑞德西韦可能改善2019冠状病毒病(COVID-19)高危门诊患者的临床结果。我们的目的是评估诊断为COVID-19的未住院成人并在欧米波期间接受早期瑞德西韦治疗的特征和结果。在命名的全球爆发(PANGO)亚变体BA.2、BA.4和BA.5在匈牙利的系统发育分配循环期间，在2022年2月至6月期间对成年患者进行了一项单中心前瞻性队列研究。患者根据预先定义的标准入组。在治疗后28天评估临床特征(人口统计学、合并症、疫苗接种状况、影像学、治疗和病程)和结局(COVID-19相关住院、补氧、重症监护支持和全因死亡)。对有和没有活动性血液恶性肿瘤的患者进行亚组分析。共纳入127例患者:51.2%(65/127)为女性，中位年龄59岁(IQR: 22，范围:21-92)，48.8%(62/127)为活动性血液恶性肿瘤。在治疗后28天，7.1%(9/127)的患者需要与covid -19相关的住院治疗，2.4%(3/127)的患者需要补充氧气，1.6%(2/127)的患者需要重症监护，0.8%(1/127)的患者在重症监护病房死于与covid -19无关的继发感染，所有患者均为血液系统恶性肿瘤。在欧米波期间，早期瑞德西韦治疗可能是一种可行的策略。
介绍
严重急性呼吸综合征冠状病毒2 (SARS-CoV-2)感染患者的管理策略取决于临床情况、患者水平的危险因素和治疗可得性(IDSA 2022)。未接种疫苗或部分免疫的门诊患者以及老年人、肥胖或免疫功能低下的患者患严重或进展性疾病的风险更高(Gottlieb et al. 2022)。因此，在这些亚群中，早期开始治疗可能是有必要的(Gottlieb et al. 2022)。
抗病毒治疗方案包括单克隆抗体和直接抗病毒药物(IDSA 2022)。针对SARS-CoV-2刺突蛋白的单克隆抗体已被证明在某些临床情况下治疗冠状病毒病2019 (COVID-19)具有临床益处。然而，不同单克隆抗体的预期体内活性因病毒亚变体类型而有很大差异，因此限制了普遍适用性(IDSA 2022)。目前，针对SARS-CoV-2推荐的抗病毒药物是聚合酶抑制剂remdesivir、molnupiravir和蛋白酶抑制剂nirmatrelvir/ritonavir (IDSA 2022)。Remdesivir已获批用于sars - cov -2感染患者的住院治疗，但最近的数据支持其通过降低住院和疾病进展的总体风险，在门诊环境中用于早期COVID-19 (Lin et al. 2021;Panagopoulos et al. 2022)。
获得不同单克隆抗体和直接抗病毒药物的途径因国家而异。在匈牙利，特别是在我们研究期间缺乏口服抗病毒药物的情况下，瑞德西韦成为高危门诊患者的唯一治疗选择。本研究的目的是评估在匈牙利命名的全球爆发(PANGO) BA.2、BA.4和BA.5组粒亚变异优势(ECDC 2022)的系统发育分配期间，在门诊环境中接受早期瑞德西韦治疗的高危成人的临床特征和结果。
材料与方法
研究设计与设置
在2022年2月至6月期间接受瑞德西韦早期治疗的sars - cov -2感染高危患者中进行了一项单中心前瞻性队列研究。我们中心是国家级的COVID-19转诊机构，在大流行期间有高流量的COVID-19门诊(补充文件1)。研究设计遵循《赫尔辛基宣言》和国家伦理标准。研究方案由国家血液学和传染病研究所南佩斯特中心医院机构审查委员会批准(ikb -14/2020)。每位纳入的患者均获得了书面知情同意书。
患者资格和纳入
符合条件的高危患者年龄≥18岁，采用实时聚合酶链反应(RT-PCR)和抗原检测，经SARS-CoV-2鼻咽样本阳性确诊为持续的COVID-19，并且在纳入时具有≥1个预定义的患者水平疾病进展危险因素。预先确定的患者水平危险因素为原发性高血压、肥胖(体重指数> 25 kg/m2)、慢性心血管疾病、慢性脑血管疾病、慢性肺病、慢性肾病、慢性肝病、糖尿病、免疫功能低下状态、活动性肿瘤和血液恶性肿瘤。所有符合条件的患者，如果同意接受瑞德西韦治疗至少3天，并在确诊后立即开始治疗，则连续纳入COVID-19诊断。没有使用先验排除标准。根据世界卫生组织(WHO)的标准(WHO 2022)确定了COVID-19的严重程度。纳入完成后，根据活动性血液恶性肿瘤作为合并症，将队列分为两个亚组。
数据收集
通过电子病历和临床图表匿名收集患者数据，并记录在结构数据库中。收集的数据包括:1)年龄和性别，2)合共病，3)COVID-19疫苗接种情况和既往SARS-CoV-2感染，4)病程(典型症状的发病，疾病严重程度)，5)鼻咽和血液SARS-CoV-2 RT-PCR结果，6)胸部CT扫描结果，7)瑞德西韦治疗细节，8)临床结局。在COVID-19诊断时记录基线变量。
治疗策略
纳入的患者静脉注射瑞德西韦(remdesivir quaque die, QD) 200 mg，并按照制造商的说明用0.9%生理盐水稀释，随后几天服用瑞德西韦QD 100 mg。方案建议从新冠肺炎确诊当日开始标准治疗3天，但根据主治医师的决定，允许延长治疗共计5天。
结果和患者随访
主要终点是因COVID-19而需要住院治疗。次要终点是全因死亡、需要补充氧气和需要入住重症监护病房。在瑞德西韦治疗结束后+ 28天评估所有结局指标。患者随访情况详见补充文件1。
统计分析
连续变量通过四分位数范围(IQR)和最小-最大范围的中位数报告。采用Shapiro-Wilk检验进行正态性检验。分类变量报告为绝对数字(n)和相对百分比(%)。根据变量分布采用学生t检验和卡方检验进行统计比较。所有检验均以双侧p值< 0.05判定统计学显著性。
目录
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研究期间共纳入127例患者(表1)，其中48.8% (n = 62)为活动性血液恶性肿瘤。这些是非霍奇金淋巴瘤(n = 25;40.3%)，急性白血病(n = 16;25.8%)，慢性淋巴细胞白血病(n = 10;16.1%)，骨髓增生性肿瘤(n = 4;6.5%)，霍奇金淋巴瘤(n = 4;6.5%)和骨髓增生异常综合征(n = 3;4.8%);51.2% (n = 65)的患者存在血液学恶性肿瘤以外的患者水平危险因素。诊断时中位年龄为59岁(IQR: 22，范围:21-92)，总队列中51.2% (n = 65)的患者为女性。年龄、性别和合并症在亚组之间分布均匀，除了原发性高血压和活动性肿瘤和系统性自身免疫性疾病，这些疾病在非血液学亚组中统计上更常见。在亚组之间发现SARS-CoV-2 rna血症的发生率相似。在胸部CT检查中，18名患者(17.6%)出现了典型的COVID-19改变。在非血液病亚组中，更多的患者完全接种了疫苗。症状的严重程度是平衡的。从症状出现到首次给药瑞德西韦的中位时间为3天(IQR: 3，范围:0-63)，亚组间差异无统计学意义。在整个队列中，9名患者(7.1%)必须入院，3名(2.4%)需要补充氧气，2名(1.6%)转移到重症监护病房，1名(0.8%)在研究期间死亡。所有阴性结果均发生在血液恶性肿瘤患者中。非血液病患者更常采用3天治疗方案(38.6%比12.9%，p < 0.01)。
讨论
本研究
本单中心前瞻性队列研究评估了SARS-CoV-2组粒变异时代早期接受瑞德西韦治疗的高危成人门诊患者的临床特征和结局。我们记录了低住院率和全因死亡率，以及恶性血液病患者发生的所有负面结果。
目前的文献
在文献中，多项研究评估了瑞德西韦早期3天治疗对具有广泛患者层面危险因素的成年门诊患者的治疗效果(Gottlieb等人，2022;Panagopoulos et al. 2022)。一项随机、双盲、安慰剂对照研究涉及562名非住院高危患者，结果显示，与安慰剂组相比，接受3天瑞德西韦治疗的患者生存率为87% (Gottlieb et al. 2022)。此外，一项配对回顾性研究比较了接受3天瑞德西韦治疗的门诊患者与安慰剂相比，与COVID-19相关的住院和急性呼吸衰竭的发生率降低了75%，接受瑞德西韦治疗的患者的急性呼吸衰竭发生率降低了95% (Panagopoulos et al. 2022)。
在欧微米波期间，感染sars - cov -2的血液系统恶性肿瘤患者的临床数据报告称，疫苗接种后进展为严重疾病的风险更高，免疫反应降低，但也记录了住院率和死亡率降低(Blennow et al. 2022)。不同的综合策略，如瑞德西韦加单克隆抗体或瑞德西韦加恢复期血浆治疗，被证明对活动性血液恶性肿瘤患者的保护是成功的(Cesaro等人，2022)。然而，单克隆抗体的疗效取决于循环变体，而恢复期血浆治疗的可及性可能在一些低收入环境中受到阻碍(IDSA 2022)。
在α波和δ波期间，单克隆抗体治疗通常可用于治疗sars - cov -2感染的高危门诊患者(IDSA 2022)。此外，在匈牙利，根据国家药学和营养研究所的标签外批准，favipiravir已被纳入国家COVID-19指南。然而，随后的试验并未证实其对COVID-19早期临床结果的积极影响(Szabo 2021;Chuah et al. 2022)。
到目前为止，有两种口服抗病毒药物在一些欧洲国家获得了欧洲药品管理局的完全或有条件批准。半胱氨酸蛋白酶抑制剂nirmatrelvir/ritonavir和复制抑制剂molnupiravir被证明不仅在体外研究中有效，而且在PANGO BA.2优势期间的现实环境中也有效(IDSA 2022;2022)。这些药物易于管理，具有良好的生物利用度，副作用一般可接受(IDSA 2022;2022)。然而，在口服SARS-CoV-2抗病毒药物可及性有限的国家，瑞德西韦可能仍是COVID-19的基本治疗策略。此外，在血液系统恶性肿瘤患者中，病毒持久性、较长时间的病毒脱落和病毒血症是一个有问题的趋势，肠外给药可能是一个合理的选择(Cesaro et al. 2022)。这可能反映在世卫组织建议的变化中，即瑞德西韦的适应症扩大到门诊环境，同时也承认其对SARS-CoV-2 PANGO变体BA.2, BA.4和BA.5的有效性(Gottlieb等人，2022;2022)。
研究的局限性
本研究存在一定的局限性。首先，我们没有确定每位患者的SARS-CoV-2变体。根据国家当局向欧洲疾病控制和预防中心提供的监测样本(ECDC 2022)，我们认为SARS-CoV-2的组粒变体在匈牙利占主导地位。其次，参与研究的患者数量相对较少。此外，由于研究设计是一项简单的观察性研究，在门诊高危患者中没有随机化或安慰剂对照是可行的。在每天大量涌入患者的大流行情况下，对患者的整个病史进行记录并不总是可行的;因此，我们可以假设一些临床数据在收集过程中存在偏倚。该队列中的大多数患者至少部分接种了疫苗，这可能部分解释了住院率和死亡率较低的原因。最后，我们没有在预定的28天内跟踪研究人群中的重症或危重病例;因此，我们的研究无法报道晚期结局。
结论
在SARS-CoV-2组微波期间在门诊进行的单中心前瞻性队列研究中，包括血液系统恶性肿瘤患者在内的高危成人早期接受瑞德西韦治疗的结果良好，为临床可行的抗COVID-19策略提供了支持。
补充信息
以下是电子补充材料的链接。