细胞凋亡是一种程序性细胞死亡(PCD)，是多细胞生物清除多余细胞的生物学过程。在大多数细胞中，某些被称为“半胱天冬酶”的蛋白质会触发细胞凋亡。这一过程对癌症的治疗尤为重要，因为诱导癌细胞死亡有助于消除癌细胞。
除凋亡外，细胞中还存在多种类型的PCDs，包括细胞凋亡、坏死和自噬。其中，paraptosis是最近发现的PCD类型，它是由细胞中过量的钙流入导致细胞死亡引起的。
癌细胞经常对诱导凋亡的药物和其他类型的pcd产生耐药性。在这种情况下，诱导不依赖caspases的截瘫可能是一种很有前途的抗癌治疗方法。因此，开发能够诱导癌细胞截瘫的化合物至关重要。
为此，东京科学大学的一组研究人员，由Shin Aoki教授领导，与Kohei Yamaguchi先生和横井健太博士合作，进行了一项研究，以开发具有截瘫诱导潜能的新型复合肽杂交体。这项研究发表在《生物共轭化学》杂志上。
“之前，我们合成了一种铱复合物-肽混合化合物，并观察到它诱导癌细胞死亡，这与凋亡不同。由于该化合物不同于其他诱导细胞凋亡的化合物，我们希望了解其诱导细胞凋亡的机制。我们现在的目标是合成新的化合物，并阐明它们如何诱导细胞内的细胞凋亡，在我们与公众分享这一关键信息之前，”Aoki教授解释说，同时讨论团队的研究动机。
新合成的化合物由一个三联苯核(芳香族碳氢化合物)和两个或三个由氨基酸赖氨酸和甘氨酸(以KKKGG表示)组成的阳离子多肽通过一个C8烷基连接链，位于三联苯单元的不同位置。结果得到3个三联新核心杂交种(TPHs)，分别为5、syn-6和anti-6。
该团队随后对Jurkat细胞(研究中使用的一种永生人类淋巴细胞)进行了实验，以了解这些细胞在使用syn-6和anti-6处理时发生的PCD类型。他们发现，羰基氰化物间氯苯酰腙(CCCP)是一种解偶联试剂，也是线粒体钙摄取的抑制剂，RuRed是一种线粒体钙通道的抑制剂，2-氨基乙氧基二苯硼酸盐(2-APB)是d -肌醇-1,4,5-三磷酸受体的抑制剂，可以抑制这些细胞的死亡。然而，其他类型的PCDs抑制剂不能抑制细胞死亡。
因此，他们排除了自噬、坏死和凋亡，证实了paraptosis是syn6和anti-6在Jurkat细胞中诱导PCD的主要途径。
“研究表明，TPHs syn-6和anti-6诱导过量的钙从内质网(ER)转移到线粒体，导致线粒体膜电位的损失。当被问及为什么选择这两个tfp进行研究时，青木教授表示:“这些现象很可能与ER与线粒体融合，随后细胞质空泡化，导致细胞死亡密切相关。”thp - syn-6和anti-6比其他thp更亲水，这也可能是它们具有较高的诱导截瘫的抗癌潜能的原因。
通过额外的成像实验，该团队检测到在使用syn-6和anti-6处理的Jurkat细胞中存在细胞质空泡化、线粒体钙浓度升高和ER降解。
基于之前的研究结果，研究小组推测，在Jurkat细胞中，线粒体中钙的流入可能也因为ER和线粒体的接近而更容易。正如预期的那样，他们发现ER膜和线粒体膜相互连接，促进钙的直接转移。
这些结果证实，经syn-6和anti-6处理的Jurkat细胞发生了程序性细胞死亡，原因是细胞凋亡。它们还为设计可用于治疗癌症和其他疾病的化合物提供了关键信息。
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更多信息: 山口Kohei et Yamaguchi等人，设计，合成诱导癌细胞附体细胞死亡的三联苯-肽杂交体的抗癌活性， Bioconjugate化学(2022)。DOI: 10.1021 / acs.bioconjchem.2c00076 所提供的 东京理工大学
引文:癌细胞的程序性死亡:通过附胞诱导化合物克服耐药性(2022,7月11日)，检索于2022年7月11日https://phys.org/news/2022-07-cell-death-cancer-cells-resistance.html
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