一项对皮肤细胞的基因组研究表明，暴露在紫外线下产生的体细胞突变在正常数量上有很大范围，这些突变与年龄无关。这项研究发表在今天(1月14日)的《公共科学图书馆·遗传学》杂志上，也证实了肤色越深的人越能免受紫外线相关突变的影响——这是科学家们长期以来一直怀疑的。
研究人员“认为这种色素可以保护你免受阳光造成的DNA损伤，这一点他们确实很好地证明了，”荷兰公主Máxima儿科肿瘤学中心的癌症生物学家鲁本·范·博克斯特尔说，他没有参与这项工作。他补充说，之前的测序工作主要是在白种人身上进行的，但这些作者的样本来自肤色较深的人。
2014年，当娜塔莉·塞尼加入北卡罗来纳州国家环境健康科学研究所(NIEHS)德米特里·戈德林的实验室时，来自世界各地的大量癌症基因组已经被测序。不过，目前还不清楚研究人员看到的许多突变的意义。现在在南卡罗来纳医科大学(Medical University of South Carolina)经营自己实验室的塞尼(Saini)说:“为了说癌症基因组有更多或更少的突变，甚至与正常基因组有什么不同，你必须知道什么是正常基因组。”
Gordenin、Saini和同事们首先对两个人的臀部和前臂皮肤活检的成纤维细胞进行测序。在2016年的一项研究中，他们报告了一系列体细胞突变，并且可以在前臂中看到与紫外线相关的突变特征，比臀部要大得多，这表明阳光照射对突变率有影响。
“然后问题是——只有两个人，他们都是白人和男性——那么世界上其他地方是什么样子的呢?”Saini告诉《科学家》杂志。在目前的研究中，研究人员从21名年龄在25岁到79岁之间的志愿者的健康、无癌的臀部皮肤的活检中分离出34个成纤维细胞和5个黑素细胞，并在培养中扩增这些细胞的克隆。根据Saini的说法，从没有癌症的人身上进行皮肤活检是该小组了解正常组织突变率的关键。Saini解释说，以前的研究使用的是从接受癌症治疗的人身上分离出来的细胞。“当他们从肿瘤中进行活组织检查时，他们也试图提取正常组织，但这不是一个健康的个体。”
研究人员从这些细胞系中分离并测序了基因组DNA。因为他们知道紫外线更有可能导致基因组中特定序列模式的突变，研究小组寻找这些突变特征，并评估与所有其他突变相比，它们的富集程度。他们确定，紫外线诱导的突变在他们观察的所有细胞中都很普遍，从400个碱基替换到超过14,000个碱基替换。紫外线相关突变的发生率不随供体年龄的增加而增加，也与性别无关。
来自黑人个体的皮肤细胞携带的中位数突变负荷——大约700个碱基替换——比来自白人供体的细胞中位数1800个碱基替换要低得多。与紫外线损伤无关的突变在两组细胞之间没有差异，这表明皮肤中的黑色素对阳光照射具有保护作用。
“如果你看看他们检测到的突变数量，他们使用了相当严格的策略，所以……在瑞典卡罗林斯卡学院研究衰老遗传机制的玛丽亚·埃里克森(Maria Eriksson)说:“这里的数字可能是(细胞)实际拥有的数字的低端。”她没有参与这项工作。“悬而未决的问题是，如果你有所有这些突变，这有关系吗?”
沿着这些思路，另一个重要的问题是，“一个正常细胞什么时候不再是正常细胞?”van Boxtel告诉《科学家》杂志。“正常细胞实际上并不像我们想象的那么正常，”他补充道。“其中一些突变真的很高。一个正常细胞所能发生的突变数量是否有限制，或者你最终会变成别的什么东西?”
Gordenin说:“就皮肤而言，我认为我们给出了一个相当好的基线”，即体细胞突变率的正常水平。“我们的研究定义了皮肤基因组变化的基线水平，这可能有助于研究人员开发出检测健康个体中易患病的高水平基因组变化的测试程序。”
N. Saini等人，“紫外线照射、内源性DNA损伤和DNA复制错误塑造了人类皮肤基因组变化的光谱”，《公共科学图书馆基因》，doi:10.1371/journal.pgen。1009302, 2021。