根据今天发表在《自然》杂志上的一项研究，用化学方法诱导小鼠产生高水平的与自闭症相关的肠道分子，会产生类似焦虑的行为和不寻常的大脑连接模式。研究人员说，这些发现提出了一种直接的机制，通过这种机制，肠道可以向大脑发送信号并改变发育。
加拿大汉密尔顿麦克马斯特大学的精神病学和行为神经科学教授简·福斯特(Jane Foster)没有参与这项研究，她说:“这是一篇真正的机械论论文，就像这个领域一直要求的那样。”虽然目前还不清楚这种确切的信号传导途径是否发生在人类身上，但她说，“这是一种将为我们提供答案的工作。”
这种名为4-乙基苯酚(4EP)的分子是由老鼠和人的肠道微生物产生的。结肠和肝脏中的一种酶将4EP转化为4-乙基苯基硫酸酯(4EPS)，然后在血液中循环。
先前的研究表明，在子宫内暴露于母体免疫反应的小鼠血液中4EPS水平异常高，一些自闭症患者也是如此。给老鼠注射这种分子会增加焦虑的行为。但尚不清楚这种分子是如何促成这些特征的。
在这项新研究中，研究人员表明，4EPS可以进入大脑，它的存在与大脑连通性的改变和髓鞘的减少有关。髓鞘是轴突周围的绝缘体，有助于传导电信号。研究小组发现，增强髓磷脂生成细胞的功能可以减轻动物的焦虑。
帕萨迪纳加州理工学院微生物学教授、首席研究员Sarkis Mazmanian说:“这是第一次——也许可以说是第一次——证明一种特定的微生物分子对一种复杂的行为有如此深远的影响。”“它是如何做到的，我们仍然需要了解。”
Mazmanian和他的同事们设计了两种细菌菌株，以产生将氨基酸酪氨酸大量转化为4EP的酶。喂食这些生物工程细菌的无菌小鼠血液中4EPS水平较高，行为也发生了改变。与喂食不含工程酶的细菌的对照组小鼠相比，它们表现出更多的焦虑样行为、非典型社交行为和更少的超声波发声。
然而，两组小鼠在认知任务中的表现相似，这表明4EPS增加的影响仅限于情绪行为。与这一观点一致的是，功能性超声图像显示，4EPS水平高的老鼠在与情绪处理相关的大脑区域有不寻常的连接模式。
在细胞水平上，这些动物有未成熟的少突胶质细胞，即产生髓磷脂的脑细胞。研究人员说，他们整个大脑的髓鞘形成水平也很低，这可以解释连通性的变化。
研究人员发现，用富马酸clemastine药物治疗4EPS小鼠，可以促进少突胶质细胞成熟，从而防止动物焦虑行为的增加。
“这告诉我们，少突胶质细胞成熟的停滞对行为的改变至关重要，”Mazmanian说。
以微生物组为基础的治疗公司Axial Therapeutics(马兹曼尼安与人共同创立并担任董事)正在对一种实验性药物AB-2004进行临床试验，这种药物可以吸收整个胃肠道中的4EP，目的是治疗自闭症儿童的易怒症状。研究小组在今天出版的《自然医学》杂志上发现，给4EPS水平高的老鼠注射AB-2004可以降低这些水平，减少动物的焦虑行为。
新的研究表明，26名自闭症青少年服用这种药物是安全的，耐受性良好，初步证据表明，它降低了4EPS水平，减轻了参与者的焦虑和易怒。但由于该试验只是为了评估安全性而设计的，因此没有对照组。它也是开放标签的，这意味着参与者和他们的护理人员知道他们正在服用药物，增加了安慰剂效应的可能性。
新西兰奥克兰大学生物统计学教授托马斯·拉姆利(Thomas Lumley)说:“我要指出，人类研究还处于早期阶段。”他在马兹马尼亚的研究小组2019年的一篇论文中对有缺陷的统计分析提出了担忧。
拉姆利没有发现新的研究中有任何类似的问题，但他警告说，目前的临床试验结果只能评估“这种治疗是否值得适当地进行测试”。从试验结果中得出关于有效性或潜在生物学机制的任何强有力的结论都是不合适的。”
其他人仍然对这两篇论文中的发现持怀疑态度。爱尔兰都柏林三一学院(Trinity College Dublin)遗传学和神经科学副教授凯文·米切尔(Kevin Mitchell)说:“他们让老鼠接触到高浓度的这种化学物质，在它们的大脑发育过程中，会发生一些奇怪的事情。”“对我来说，这似乎是一个非常人为的情况。”
米切尔将这项协议比作发现给老鼠喂食一种不自然的高剂量食物会致癌:“也许芹菜中大量浓缩的某种特定化学物质会致癌，但这并没有让我想停止吃芹菜，”他说。
但Mazmanian说，这种工程细菌是专门设计用来产生与自闭症小鼠模型相同水平的4EPS的。他说:“我们使用大浓度分子的说法是完全不真实的。”
米切尔说，即使4EPS对人类的大脑发育有类似的影响，但基于所提出的机制，尚不清楚为什么在青少年中阻断这种分子会影响他们的焦虑。“如果这种分子影响髓鞘形成，那么在已经有髓鞘形成的儿童的大脑中阻断这种分子数周是否应该有所作为?”它怎么可能通过这种机制产生影响呢?”
Mazmanian和他的同事们承认，还有很多东西是未知的，包括分子是如何与大脑相互作用的，以及这种药物是否对人体有效。
“这只是冰山一角，”Mazmanian说。“还有更多的生物学需要探索。”
他说，他的团队计划在大脑中寻找4EPS受体，以更好地了解这种分子是如何影响少突胶质细胞成熟的。Axial Therapeutics正在继续收集正在进行的随机、安慰剂对照临床试验的数据，以评估AB-2004的有效性。
本文最初发表于2月14日的Spectrum上。