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盲鼹鼠利用垃圾DNA对抗癌症

   日期:2024-04-15 06:50:06     来源:http://www.900614.com/    作者:小编    浏览:151    

反转录转座子是一种DNA序列,它可以通过复制自身的RNA转录物并重新插入到新的位置,从而在基因组中移动。这些DNA元素也被称为跳跃基因,它们可能是古代病毒感染的残余,通常被认为对宿主几乎没有或根本没有好处,甚至可能导致有害的突变。然而,上周(9月23日)发表在《自然免疫学》上的一项研究报告称,盲鼹鼠(Spalax spp.)利用这些所谓的垃圾DNA片段来保护自己免受癌症的侵害。专家们说,这一发现可能对人类的治疗有影响。

约翰霍普金斯大学医学院的癌症生物学家斯蒂芬·贝林没有参与这项研究,他说:“这篇论文描述了一种重要的新的机制见解,即人们可以触发癌细胞中的炎症信号,直接杀死它们,或者使它们容易受到癌症杀伤疗法的攻击。”“它的重要性真的非常深远。”

盲鼹鼠是一种小的、毛茸茸的、生活在地下的啮齿动物,寿命可达20年——大约是同样大小的老鼠的10倍。这种不寻常的长寿在一定程度上可以解释为动物对癌症的天然抵抗力,这种抵抗力是由快速增殖的癌前细胞中广泛开始的细胞死亡介导的。细胞死亡是由炎症细胞因子干扰素β (IFN-β)的产生增加引发的,但导致IFN-β增加的原因尚不清楚。

“看起来好像有某种(细胞)计数机制……细胞分裂多次,然后这个机制被触发并杀死细胞,”在罗切斯特大学研究衰老生物学的Vera Gorbunova说,他的团队在2012年描述了失明鼹鼠的协同细胞死亡。但她解释说,对可能的计数机制的分析只会导致死胡同。如果不是她实验室的另一个研究与年龄相关的反转录转座子激活的项目,这个团队可能会一直困惑不解。

为了阻止逆转录转座子在基因组中跳跃并引起突变,它们通常被DNA甲基化(一种抑制基因活性的表观遗传修饰)沉默。但Gorbunova说,随着哺乳动物年龄的增长,这种表观遗传机制失效,反转录转座子觉醒并造成破坏。重要的是,对人类和小鼠细胞的研究表明,反转录转座子激活不仅可以诱导IFN-β的产生,还可以通过触发细胞死亡来具有抗肿瘤作用。Gorbunova说,这些发现表明,反转录转座子的激活是一把“双刃剑”,它们指出了鼹鼠体内协同细胞死亡的可能机制。

果然,当研究小组将正常分裂的盲眼鼹鼠细胞与培养的复制更快的细胞进行比较,从而进入协同细胞死亡时,他们发现逆转录转座子rna在即将死亡的细胞中非常丰富,IFN-β也是如此。DNA甲基化酶(一种使DNA甲基化的酶)的水平在快速复制的细胞中也低于对照细胞。用抗逆转录病毒药物治疗鼹鼠细胞,可以阻止逆转录转座子自我复制,防止细胞一致死亡。

研究小组继续表明,IFN-β产生的增加诱导了先天免疫信号通路,这是协调细胞死亡所必需的,如果鼹鼠细胞缺乏这种信号传导能力,当移植到活小鼠体内时,它们可能比具有完整信号传导的细胞更容易被刺激形成肿瘤。

最后,研究小组表明,在培养的人类癌细胞中,通过转染反转录转座子基因,人为地降低人类DNA甲基转移酶DNMT1的水平或提高反转录转座子的水平,可以抑制癌细胞的增殖。Gorbunova说,这表明,尽管人类没有进化出与盲鼹鼠相同的抗癌机制,但我们相关的细胞机制可能会被调整以治疗癌症。

德克萨斯大学西南医学中心的癌症研究人员徐健没有参与这项研究,他说,这项工作“做得很漂亮,观察结果非常有趣”。“这有点违反直觉,因为我们已经了解了很多关于哺乳动物和其他物种为什么喜欢保持逆转录转座子不活跃的知识,”他说,但盲鼹鼠“实际上利用了(逆转录转座子)的好处——消除癌前细胞,防止癌症转化。”

徐说,如果研究人员能够弄清楚盲鼹鼠是如何实现反转录转座子激活的平衡的,那么就有可能开发出一种“在不产生有害影响的情况下最大化有益效果”的治疗方法。

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