摘要

背景

最近的研究提出了COVID-19大流行期间癌症治疗延迟的问题，但癌症治疗、筛查和诊断的延迟和取消程度因地理区域和研究设计而异，突出了进一步研究的必要性。

方法

我们使用肿瘤学动力学(OD)数据库，其中包含来自横断面、部分回顾性调查的数据，以分析来自五个欧洲国家(德国、法国、英国、西班牙和意大利)的30,171例胃肠道癌症患者的治疗延误。使用多变量逻辑回归模型确定治疗延误的危险因素。

结果

研究中有1342例(4.5%)患者记录了治疗延迟，大多数患者延迟时间少于3个月(3.2%)。我们观察到与地理、医疗保健和患者相关因素有关的治疗延迟的决定性差异。治疗延误在法国(6.7%)和意大利(6.5%)最高，在西班牙(1.9%，p < 0.001)最低。在综合医院接受治疗的患者中有5.9%出现治疗延误，而在诊所接受治疗的患者中仅有1.9%出现治疗延误(p < 0.001)。此外，治疗线之间的差异非常显著，从初级治疗的早期患者的7.2%到接受4线或更晚治疗的晚期/转移性癌症患者的2.6% (p < 0.001)。最后，延迟治疗的病例比例从无症状患者的3.5% (ECOG 0)增加到卧床患者的9.9% (ECOG IV, p < 0.001)。结果在多变量logistic回归模型中得到证实。

总结

我们的数据突出了在COVID-19大流行背景下肿瘤患者延迟治疗的问题。已确定的延迟治疗的风险因素，如一般健康状况不佳或在较小的医院接受治疗，为未来的“大流行防范”概念提供了起点。

介绍

截至2023年4月19日，全球向世卫组织报告的新冠肺炎确诊病例为763740140例，死亡病例为6908554例。COVID-19是由严重急性呼吸综合征冠状病毒-2 (SARS-CoV-2)引起的，涉及肺部(例如，鼻溢、咳嗽和呼吸困难)以及肺外症状(例如，嗅觉丧失、头晕和恶心/呕吐)(Meyer等人，2021)。密集的疫苗接种运动、非药物干预措施和许多药物的开发最近降低了感染率和死亡率(Meyer等人，2021年)。

COVID-19大流行对全球卫生保健系统和人类社会构成了重大挑战(Assefa等，2021年)。在大流行期间，欧洲和世界其他大部分地区采取了多种措施，以减少感染人数和死亡率(Gianicolo等人，2020年;Grote et al. 2021)。在欧洲，这些措施包括法律规定的接触和旅行限制、在公共生活的大部分时间里强制使用口罩以及具体的卫生措施(Gianicolo et al. 2020)。同样，2019冠状病毒病大流行对医疗机构和患者获得医疗服务的方式产生了深远影响。实施限制措施，如访客限制、个人防护装备要求和服务结构调整，极大地限制了医疗设施中患者的咨询过程。这意味着有非紧急医疗需求的患者可能不得不面临更长的等待时间或难以获得护理。

随着大流行高峰期的过去，SARS-CoV-2感染的长期后遗症，如癌症诊断延迟和/或癌症治疗延迟导致的临床问题，主导了医学和科学对话。然而，不同欧洲国家之间COVID-19限制措施的质量和规模存在很大差异，这表明COVID-19限制措施的影响，即延迟癌症治疗的后果，可能在不同程度上影响了不同欧洲国家的患者(Iftekhar et al. 2021)。

在本文中，我们使用来自IQVIA肿瘤学动态(OD)数据库(Alymova et al. 2022)的数据，这是欧洲最大的调查小组数据之一，研究欧洲胃肠道癌症患者因COVID-19大流行而导致治疗延迟的患病率和相关因素。

方法

Database

这项回顾性横断面研究基于IQVIA肿瘤学动态(OD)数据库(Alymova et al. 2022)的数据。这个来源是一个横断面的，部分回顾性的调查，收集匿名的患者病例，从一个有代表性的肿瘤专家小组。OD收集全球几个国家药物治疗癌症病例的完全匿名患者数据。数据收集和报告是通过标准化的在线问卷进行的，所有项目都是强制性的。向每位受访者提供了一份报告手册，其中详细说明了如何完成问卷。在整个调查过程中，通过“弹出式”系统显示具体说明，为所需变量提供明确的定义。医生也被要求从病人的医疗记录中输入事实信息，以避免回忆偏差。进一步确保输入准确性的策略包括控制代码列表和多项选择题，以及限制不适用问题的交互式过滤器(例如，关于癌症特异性生物标志物的项目)。根据之前的答案和参考文件立即验证响应;“意外值”消息将显示给参与者，提示他们再次检查自己的回答。医生被要求报告最近7天内连续治疗的病例(最多30例，取决于专业)，以防止选择性病例提交。表单提交后，执行额外的验证和趋势检查;与提交的参与者讨论异常值并根据需要进行纠正。

患者选择、研究结果和变量

在2021年1月1日至2022年12月31日期间完成的所有胃肠道癌症(GIST、结直肠癌、胃癌、胰腺癌、肝癌和食道癌)患者的调查可用于五个欧洲国家:德国、法国、意大利、英国和西班牙。研究的主要结局是根据不同因素，包括国家、癌症部位、年龄组、性别、治疗机构(学术癌症机构、非学术癌症机构、综合医院、办公室医生)、目前分期、转移部位(肝脏、腹膜、肺)和ECOG表现状况(无症状、症状完全走动、症状卧床率低于50%、卧床症状大于50%且卧床不起)。有关治疗延迟的信息可分为五类:延迟少于3个月、3 - 6个月或> 6个月。

统计分析

采用χ2检验比较有无治疗延迟患者的基线和临床特征。采用多变量logistic回归模型来调查人口学和临床变量与治疗延迟之间的关系(是与否)。P值< 0.05认为有统计学意义。所有分析均使用SAS 9.4 (SAS Institute, Cary, US)进行。

目录

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结果

英航研究人群的染色体特征

总的来说，来自5个不同的欧洲国家(德国、法国、英国、西班牙和意大利)的30171名患者被纳入了这项研究。研究人群的基线特征见表1。患者平均年龄为65.9岁(SD: 10.2)岁，其中以61 ~ 70岁最常见(38.3%)，其次为71 ~ 80岁(27.3%)和51 ~ 60岁(21.4%)。患者以男性为主(63.1%)。28.2%在德国、21.2%在法国、18.9%在英国、17.5%在西班牙、14.2%在意大利接受治疗。38.2%的患者在学术癌症机构接受治疗，24.7%在非学术癌症机构接受治疗，6.0%在综合医院接受治疗，17.0%在办公室医生接受治疗。结直肠癌占48.4%，其次是胰腺癌(21.9%)和胃癌(9.6%)。57%的患者有转移性疾病。大多数患者有症状但完全走动(61.2%)或无症状(23.4%)。一线治疗(48.0%)和辅助治疗(23.8%)是研究人群中最常见的治疗方案。

精准医疗治疗延迟效价

在总共1342例(4.5%)研究患者中，任何治疗延迟都被记录下来。当出现延迟时，治疗最常延迟不到3个月(3.2%)，其次是3 - 6个月(0.7%)。延迟时间很少超过6个月(~ 0.5%)。图1显示了治疗延迟发生率与国家、年龄组、癌症部位、治疗医生、当前癌症分期、转移部位、ECOG表现状态和当前治疗方案的关系，揭示了亚组之间的明显差异。例如，法国有6.7%的患者和意大利有6.5%的患者经历过治疗延误(p < 0.001，图1)，而英国只有4.5%、德国3.3%和西班牙1.9%的患者经历过治疗延误(p < 0.001，图1)。不同癌症部位的治疗延误发生率略有差异，但差异显著，从食道癌患者的5.7%和肝癌患者的5.5%到结直肠癌和GIST患者的4.2% (p = 0.008，图1)。在综合医院接受治疗的患者中，有5.9%的患者出现了治疗延迟，而在办公室医生接受治疗的患者中，只有1.9%的患者出现了治疗延迟(p < 0.001，图1)。在癌症分期方面，5.4%的晚期癌症患者出现了治疗延迟，其次是局部晚期癌症(5.4%)，3.3%的局部癌症患者出现了治疗延迟(p < 0.001，图1)。此外，不同治疗线之间的差异非常显著(p < 0.001)。7.2%的早期/初级治疗患者接受第4线治疗，2.6%的晚期/转移性癌症患者接受第4线治疗(图1)。关于ECOG表现状态，治疗延迟的比例从无症状患者的3.5%增加到卧床患者的9.9% (p < 0.001，图1)。最后，在年龄组、性别或三个最常见转移部位之间没有观察到显著差异(图1)。

按国家、年龄组、癌症部位、治疗医师、当前癌症分期、ECOG表现状态、转移部位和当前治疗路线划分的治疗延迟患病率

多变量回归模型结果

表2显示了预定义变量与治疗延迟之间关联的多变量逻辑回归分析结果。我们观察到治疗延迟与ECOG表现状态、治疗设施、国家和年龄组之间存在很强的关联。以德国为参照，在研究的国家中，意大利在治疗延误方面表现出最强的关联(OR 4.49;95% ci 3.53-5.71)。法国的治疗延迟发生率略有增加(OR 1.31;95% CI 1.09.1.57)和西班牙，治疗延误发生率显著降低(OR 0.34;95% CI 0,26 - 0.43)，与德国相比。以办公室医生为参照组，所有医院设施都与治疗延迟患病率增加密切相关，学术癌症设施的OR最高(OR 2.88;95% ci 2.21-3.75)。与无症状患者相比，治疗延迟的优势比从有症状的完全走动患者的1.84 (95% CI 1.56-2.17)增加到卧床患者的3.69 (95% CI 1.09-12.50)。与≤50岁年龄组相比，61-70岁和71-80岁年龄组的治疗延迟患病率较低(表2)。

pre的演变大流行期间治疗延误的效价

在大流行期间，对治疗延误发生率有潜在影响的许多因素发生了重大变化。其中包括非药物干预措施、对情况的普遍认识，以及接种疫苗的可能性和各种治疗方案的发展。因此，我们比较了2021年和2022年之间的治疗延误率-图2显示了治疗延误的发生率作为国家和年份的函数。总体而言，所有国家的治疗延误发生率均有所下降。有趣的是，这种减少在所有被分析的国家都是相似的，尽管在意大利和德国没有统计学意义。

按国家和年份划分的治疗延误发生率(2021年与2022年对比)

讨论

先前的研究已经揭示了COVID-19大流行对癌症治疗的重大影响(Linjawi等，2023)。根据地理位置和研究设计，观察到不同程度的癌症治疗、筛查和诊断延迟和取消，对癌症护理的中长期影响不确定(Muka et al. 2023)。通过分析来自IQVIA肿瘤学动态(OD)数据库(Alymova et al. 2022)的来自五个不同欧洲国家的30,171例胃肠道恶性肿瘤患者，我们发现有1342例(4.5%)患者出现了治疗延迟。患者的体能状况、年龄、治疗国家和在综合医院的治疗是导致治疗延误的危险因素。因此，我们的数据突出了COVID-19大流行对常规临床癌症治疗的巨大影响，即使在德国、法国、英国、西班牙和意大利等高收入国家也是如此。

2019冠状病毒病大流行从几个方面扰乱了癌症治疗，可能导致诊断、治疗和后续护理的延误(Teglia等人，2022;Mazidimoradi et al. 2021)。此次大流行最重大的影响之一是现有医疗资源的减少，包括卫生保健专业人员、医疗用品和医院病床的减少。大流行还导致诊断测试、影像学研究和手术延误，导致患者等待时间延长(Teglia等人，2022年;Mazidimoradi et al. 2021;Teng等人，2022;Dorri et al. 2021)。此外，大流行使许多人因害怕感染病毒而不愿前往癌症治疗机构(Muka et al. 2023)。最近的一项总括性综述总结并量化了现有的关于COVID-19大流行对癌症治疗修改、延迟和取消影响的系统综述的结果(Muka et al. 2023)，显示所有癌症类型的筛查率都有所下降。据报道，在全球范围内，从2020年1月至10月，与前几个时期相比，接受癌症治疗的总数总体减少了18.7%，其中手术治疗比药物治疗减少得更多(- 33.9%对- 12.6%)，在皮肤癌中观察到的减少幅度最大(Teglia等人，2022年)。在低收入和中等收入国家，治疗使用不足、延迟以及癌症治疗中断更为常见(Majeed et al. 2022)。与之前的分析相反，我们的研究是基于横断面的，部分回顾性的匿名患者病例调查，来自5个高收入欧洲国家的肿瘤学家代表小组。我们发现4.5%的病例出现治疗延误，这比以前报告的大多数数字都要低。我们的分析显示，意大利和法国的治疗延误率最高，而英国、德国和西班牙的治疗延误率较低，西班牙是欧洲受疫情影响最严重的国家之一。在不同的治疗设施中，综合医院和非学术医院的治疗延误更频繁，而办公室门诊的发生率最低，由于其规模较小和决策结构更快，可能能够更有效地适应SARS-CoV2形势。这些数据表明，在癌症治疗、筛查和康复等各个方面越来越普遍的远程医疗和远程会诊应该得到更广泛的实施。然而，关于远程医疗的正面和负面影响以及成本效益的证据有限。尽管一些有限的证据表明，远程医疗可以降低患者和卫生保健提供者的癌症护理成本，但人们(尤其是患者)担心，远程医疗可能无法提供与面对面咨询相同的好处(Muka et al. 2023;《gunavda and gunavda 2020》)。

我们研究的一个关键发现是，在整个欧洲，表现不佳的患者更有可能受到治疗延误的影响，卧床不起的患者(ECOG IV)的风险最高。这一点尤其重要，因为卧床不起的癌症患者由于免疫系统受损和行动不便，特别容易受到COVID-19大流行的影响。他们发生严重并发症和死亡的风险更高。因此，许多患者不愿就医或接受癌症治疗。此外，保健设施可能没有足够的设备为老年人和卧床不起的病人提供护理，这可能导致治疗延误。有趣的是，多变量分析显示，年龄小于50岁的患者延迟治疗的风险更高，这表明在COVID-19大流行期间，决定医疗服务质量低下的不是卧床患者本身的高日历年龄，而是先前疾病的程度和个人活动能力。由于癌症治疗的延迟可能对癌症结局产生重大影响，这些数据提出了一个重要问题，即在SARS-CoV-2感染后延迟或停止癌症治疗方面存在不平等现象。值得注意的是，与我们在欧洲的研究结果一致，种族、民族和地区层面的健康社会决定因素与美国SARS-CoV-2感染后延迟或停止癌症治疗以及重新启动药物治疗的更长的延迟有关(Llanos et al. 2023)。Llanos等人得出结论，“(需要)针对微观层面和宏观层面决定因素的多层次干预措施，以减少突发公共卫生事件期间弱势患者群体延迟接受肿瘤治疗的可能性”(Llanos等人，2023)。

与患者水平的因素类似，治疗路线(辅助与一线/二线)是潜在治疗延迟的重要决定因素。首次接受药物治疗的患者(即新辅助或辅助治疗或首次姑息治疗线的患者)治疗延迟的风险显着增加。这可能是由于诊所/医院优先治疗已经认识的患者，医疗机构在COVID-19大流行的印象下试图避免新患者。另一方面，正是这些群体最可能从及时干预中受益，因此在治疗不足的情况下，他们可能会经历最严重的预后恶化。这一观察结果也可以在为未来的大流行局势做好更充分准备的努力中发挥重要作用。

值得注意的是，我们的研究有重要的局限性。其中一些限制是针对癌症患者的，而另一些限制则反映了最近描述的数据库的一般限制(loose et al. 2022)。最重要的是，该数据库可能不能代表所有的癌症。关于数据库，需要注意的是，仅收集了药物治疗的患者病例，并且原始问卷不是为特定的研究目的而设计的。缺少诸如社会经济地位之类的变量代表了进一步的限制。此外，分析没有区分由于大流行造成的延误与由于患者自身感染造成的延误。最后，像我们这样的研究只能估计关联，而不是因果关系，并且缺乏与其他已建立的数据库的比较。尽管如此，该数据库已在许多研究中使用，并在一些临床分析中证明了其适合研究目的(Alymova et al. 2022)。

总之，我们的数据突出了在COVID-19大流行背景下癌症患者延迟治疗的问题。已确定的延迟治疗的风险因素，如一般健康状况不佳或在较小的医院接受治疗，为未来的“大流行防范”概念提供了起点。

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