摘要

人腺苷脱氨酶2型缺乏症(DADA2)是一种复杂的全身性自身炎症性疾病，以血管病变、免疫失调和血液异常为特征。DADA2最显著的神经系统表现是中风，可表现为各种神经系统症状，并可能致命。然而，神经学表现可以是多种多样的。我们在此回顾DADA2的神经学表现，以提高临床对DADA2作为潜在诊断的认识。我们回顾了2014年1月1日至2022年7月19日通过PubMed发现的所有已发表的DADA2病例。共有129篇描述DADA2临床特征的文章被纳入分析。628名确诊为DADA2的患者纳入了本综述。50.3%的患者至少有一种报告的神经事件的迹象，分别为5.7%和0.6%的患者的初始表现或唯一表现。77.5%的神经系统症状患者至少有一次脑血管意外的迹象，其中腔隙性卒中最为常见，35.9%的患者有多次卒中发作。脑干和深部灰质有明显的倾向，分别占缺血性中风的37.3%和41.6%。其他神经系统病变包括神经病变、局灶性神经功能缺损、眼科表现、抽搐和头痛。综上所述，DADA2患者的神经系统表现影响很大比例，且表型广泛。神经系统表现可以是DADA2的首次和单一表现。因此，中风、脑炎、后部可逆性脑病综合征、单神经病变和多神经病变以及behet病样表现应提示神经科医生排除DADA2，特别是但不仅限于儿童。

介绍

人腺苷脱氨酶2型(DADA2)缺乏症于2014年首次被两个独立的研究小组描述为一种以发热、结节性多动脉炎(PAN)、总状斑活、早发性卒中、肝脏疾病和轻度免疫缺陷为特征的疾病[1,2]。随后，表型扩展到包括其他血液免疫表现，如血细胞减少、骨髓衰竭和噬血细胞症[3,4,5]。DADA2的根本原因是腺苷脱氨酶2型(ADA2)的双等位基因(纯合或复合杂合)功能缺失突变，以前称为猫眼综合征染色体1区(CECR1)[1,2]。

DADA2通常出现在儿童期，平均发病年龄为5至7岁;大约25%的患者在1岁前出现症状，77%的患者在10岁前出现症状[4,6]。然而，成人发病也有报道[1,2,7,8,9]。在某些情况下，DADA2可能被误诊为PAN。Caorsi等人在48例欧洲早发性PAN患儿中有15例(31%)出现DADA2[10]。在成年PAN患者中，108例患者中有4例(3.4%)检测到双等位基因致病性ADA2变异[11]。据估计，世界范围内DADA2的发病率约为22.2万人中有1人[12]，死亡率为8%[4]，主要发生在儿童期。

DADA2的病理生理机制尚不完全清楚[1,2]。ADA2主要但不完全在髓细胞中表达，其缺乏会导致内皮完整性受损和血管周围炎症的发生。肿瘤坏死因子(TNF)是参与病理过程的关键细胞因子，但也有I型和II型干扰素(IFN)信号传导增加的报道[13,14]。有报道称DADA2患者的单核细胞分化偏斜，导致抗炎M2巨噬细胞数量减少，促炎M1巨噬细胞数量增加[15]。ADA2可能在中性粒细胞的激活中起作用;因此，在ada2缺陷患者中，嗜中性粒细胞的过度活化可能导致内皮损伤[16]。此外，DADA2患者表现出中性粒细胞胞外陷阱(NETs)的产生增加，随后TNF的产生增加[17]。

最有可能的是，在促炎巨噬细胞存在下，血管内皮稳态失调导致血管狭窄、动脉瘤形成和血管穿孔[6]。该过程主要影响中小血管，并表现在不同部位，包括皮肤、颅神经和周围神经、肾脏、肠道甚至睾丸[18]。DADA2的体征和症状范围从非特异性体征，如发热和体重减轻，到类似PAN的特异性表现，如结节性血管炎、总状斑、溃疡、腹痛、肠穿孔、门脉或动脉高血压。由于血管炎的组织病理学表现无法区分PAN和DADA2，因此后者有时被归类为“经典”PAN的亚型[1]，代表一种更具侵袭性的变体。

值得注意的是，神经系统并发症在DADA2中很常见[19]，卒中是一个突出的特征，可出现各种神经系统症状，并具有很高的死亡率[1,2,10,20]。其他神经学表现或初步替代诊断包括磁共振成像(MRI)表现不明显的短暂性脑缺血发作(tia)、后可逆性脑病综合征(PRES)样脑病、感音神经性听力损失、眼科异常以及周围和颅神经病变[21,22]。在DADA2病程中，神经系统症状可以先于其他表现，也可以是唯一的表现特征[4,6,23,24]。鉴于DADA2对神经系统的重大影响以及提高临床认识的需要，本文旨在全面回顾与该疾病相关的神经系统表现。通过总结目前科学文献报道的相关病例，我们旨在提高对dada2相关神经系统并发症的认识，促进早期识别和管理。

方法

我们回顾了2014年1月1日至2022年7月19日期间发表的DADA2诊断患者的现有数据。搜索是通过PubMed手动进行的，使用以下关键词:“ADA2缺陷或腺苷脱氨酶2缺陷或DADA2。”所有描述DADA2临床特征的文章都被纳入分析。非英文的文章不包括在研究中。排除对患者临床描述不充分的论文[3、4、6、11、12、14、17、19、25、26、27、28、29、30、31、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87]。这是通过全文筛选来评估的。在重复病例的情况下，只包括最近的报告或更完整的临床描述的报告[88,89,90,91,92,93]。由于无法获得全文，有两篇文章未被纳入[94,95](图1)。

文献检索流程图

结果

本研究共纳入628例确诊为DADA2的患者，分析其人口统计学、基因型和临床特征。

人口统计资料

女性221例(占已知性别的46.4%)，男性255例(占53.6%)，未明确性别的152例。

在报告的274例种族(43.6%)患者中，白种人137例(50%)，南亚人43例(15.7%)，东亚人27例(9.9%)，中东人43例(15.7%)，北非人9例(3.3%)，拉丁美洲人9例(3.3%)，犹太人2例(0.7%)，非洲/高加索人2例(0.7%)，非洲人1例(0.4%)，非洲裔1例(0.4%)，非洲裔1例(0.4%)。

425例(67.7%)患者的平均发病年龄为7岁。33例(7.8%)患者的发病年龄在18 - 59岁之间[2,9,20,96 - 105]。在其中的20例中，成人表现为中风或其他神经系统症状。

遗传学

根据NM_001282225.2转录本对患者的ADA2基因突变进行标准化标记。

495例(78.8%)报告致病性变异。277例患者为纯合型变异，205例为复合杂合型变异，12例为一杂合型变异伴未知第二突变，1例为纯合型和杂合型缺失。共有82个错义突变、28个移码突变、9个剪接位点突变、7个无义突变、3个重复、18个缺失、2个起始丢失突变、1个缺失插入突变和1个未指定的内含子突变。图2和补充表S1给出了详细的遗传特征。

ADA2的致病变异。基因组序列外显子区域用方框表示，相应的蛋白质结构域如下所示。报告的致病变异如上所示。SP，信号肽;DD，二聚结构域;CD，催化域;PRB D，假定的受体结合域

临床特点

神经系统表现

在回顾的患者中，316例(50.3%)在整个病程中至少报告了一次神经系统事件。神经系统症状的平均发病年龄为7.2岁(范围:0-36岁)。245例患者(占所有神经学表现的77.5%)至少发生一次脑血管意外(CVA)，其中缺血性115例，出血性卒中61例，短暂性脑缺血发作5例;88例(35.9%)发生多次脑卒中。34例患者出现神经病变(单神经病变19例，多神经病变15例)。其他神经系统受累包括局灶性神经功能缺损(如脑神经麻痹，肌腱反射减少/增加，上运动神经元征象，麻木，四肢无力，下肢感觉丧失)(n=9)，眼科表现(如斜视，视力丧失)(n=2)，抽搐(n=5)，头痛，包括偏头痛(n=4)，以及特定表现，如头晕和失忆(n=2)。此外，还报告了脑萎缩(n=4)、白质改变(n=2)、脑异常影像学表现(n=1)和5例未明确神经学表现的患者。DADA2患者的神经症状谱如图3所示。

DADA2患者的神经症状谱(n=316)。CVA，脑血管意外;短暂性脑缺血发作

18例患者(占神经系统受累患者的5.7%)，神经系统事件代表DADA2的初始表现[2,13,21,23,24,E6-E14];据文献报道，其中两人[2,13]是该病的唯一表现。然而，大多数患者最初表现为多种血液学、免疫缺陷和血管表现，如反复发热、体重减轻、反复上呼吸道感染、带状或网状、皮肤和口腔溃疡、雷诺现象、动脉性高血压、心肌炎、腹痛、腹泻、肝脾肿大、肌痛、关节炎、脱发、低γ球蛋白血症、细胞减少、睾丸、肠系膜、胰腺、脾和肾梗死。值得注意的是，现有文献和对DADA2的认识主要来自风湿病学和免疫学研究，可能导致神经系统表现的扭曲。

22例患者(占所有回顾患者的3.5%)存在神经认知障碍[1,8,13,21,97,E9, E15-E21]。这些包括孤立的认知障碍、孤立的记忆障碍、自闭症谱系障碍(ASD)、注意缺陷多动障碍(ADHD)、孤立的持续性易怒和孤立的注意力集中困难。据报道，大多数患者只有一种类型的神经认知障碍;只有那些被诊断为ASD的患者同时患有多动症，还有一名有记忆障碍的患者也有注意力不集中的问题。神经认知障碍患者的发病年龄为0 ~ 14岁，平均年龄为4.3岁。

146例患者的MRI结果(表1)[1,2,10,13,16,20,21,22,23,24,96,E1, E4-E7, E9-E11, E13-E15, E17-E19, E21-E51]。神经系统受累的其他诊断报告包括计算机断层扫描[2,E4, E52-E54]、血管造影检查(显示动脉狭窄、动脉瘤)[1,2]、神经传导研究和针肌电图[E55](两者都被认为是DADA2中神经病变的非特异性诊断工具)。回顾神经影像学结果，DADA2期间最常见的中枢神经系统病变为缺血性卒中，最常见的病变部位为脑干、丘脑、基底节区、内囊等脑深部结构，表现为深穿动脉的病理累及。腔隙性脑卒中病例占MRI检查结果的62.7%，其中90.2%位于深部灰质或脑干。小穿孔动脉的血管壁增强也有报道[E32]，但由于研究中缺乏血管壁成像序列，可能代表性不足。我们注意到所描述的影像学结果是基于MRI，这是首选的成像方式，因为它能够使用弥散加权序列检测急性缺血性卒中，并且由于没有电离辐射，它适合于对儿童颅内表现的综合评估。

目录

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讨论

在DADA2的神经学表现调查中，我们发现50.3%的患者至少有一种报告的神经学事件。神经学表现的范围很广:从缺血性和出血性中风到周围神经病变、神经炎和神经认知障碍，如ASD和学习困难。

神经系统表现的平均发病年龄为7.2岁，发病时年龄最小的仅3个月，年龄最大的为36岁。因此，神经系统表现的起病与一般(7岁)DADA2表现的起病一致，尽管成人发病也是可能的。晚发可导致误诊;因此，在所有PAN病例中，必须对DADA2进行鉴别诊断[48]。

中风占所有神经系统事件的77.5%，在某些情况下，中风可能是DADA2的初始表现[2,13,21,23,24,E6-E14]，甚至是唯一表现[2,13]。一些中枢神经系统受损伤的神经学症状可能被低估，因为它们的轻微或短暂性特征(即TIA或“沉默性”梗死)或由于mri阴性梗死的可能性，特别是在脑干，如果不使用薄切口或更高的磁场强度，可能会错过。因此，当患者在任何年龄出现急性中风时，排除DADA2是至关重要的，特别是在儿童时期。除动脉夹层、局灶性脑动脉病变、烟雾病等非动脉粥样硬化性动脉病变外，DADA2还应作为儿童动脉缺血性脑卒中的鉴别诊断指标[E56]。同样值得注意的是，在过去，许多可能被诊断为Sneddon综合征的患者很可能是DADA2患者。

有趣的是，MRI上对脑干和深部灰质结构的偏爱与另一种免疫介导的血管炎behet病的偏爱部位相似，尽管behet病的病变通常不是梗死。据我们所知，dada2突变的成像模式与behaperet病之间的这种相似之处尚未有报道。然而，从临床角度[E57]和遗传学角度[E58]的重叠已经在之前被描述过。

其他神经系统症状和综合征，如单神经病变和多神经病变，以及PRES，也是DADA2的哨兵。在回顾的患者中，有12例诊断为多发性单神经炎[2,9,20,E37, E59, E60]。Caorsi等人报道，颅神经和周围神经病变在DADA2中很常见，这些迹象将DADA2与儿童期PAN区分开来[10]。Ehlers L.等人最近发表的一篇论文[E61]描述了一例先前诊断为急性弥散性脑脊髓炎(ADEM)的DADA2患者的脑病和多灶性神经功能缺损。因此，在此类患者中考虑DADA2的可能性并保持合理的怀疑水平是很重要的。

有趣的是，颅内钙化是心脏-古蒂埃综合征(AGS)的标志，是典型的干扰素病，在DADA2患者中通常不存在。考虑到DADA2患者中I型干扰素信号的增强，以及SAMHD1和其他AGS基础基因在鉴别诊断中的作用，这一点值得注意[16,E62]。DADA2中没有颅内钙化可能表明，干扰素病变的脑异常机制可能不适用于DADA2。另一种解释是，典型AGS中I型IFN的上调水平远高于DADA2[16]。此外，I型IFN增加与AGS钙化之间的确切病理生理联系尚不完全清楚。同样值得注意的是，并非所有干扰素病变都以钙化为特征。

此外，DADA2患者可能有广谱的微妙神经认知障碍，这在DADA2患者中应予以考虑，对这些情况的评估应成为DADA2常规管理的一部分。我们假设，由于诊断不足，神经认知障碍患者的实际人数可能比报道的还要高。我们的研究显示，22名DADA2患者(占所有回顾患者的3.5%)报告了神经认知障碍。将获得的数据与一般人群进行对比，DADA2中这些残疾的患病率似乎更高。根据Zeidan等人更新的系统综述，一般人群中有1%的儿童患有ASD [E63, E64]。Sayal K等人指出，5%的儿童和青少年被诊断患有多动症。这是否只是一个巧合，或者这种差异是由于ADA2缺乏的直接影响，还是严重疾病背景的间接影响，目前尚不清楚。

尽管神经影像学表现可能多种多样，从正常表现到PRES或adem样表现，但最常见的表现是缺血性和较小程度的出血性中风，可能反映了潜在的血管炎。特别是脑干和深部灰质的腔隙性梗死是常见的，这与先前报道的数据一致[1,E22, E32]。有趣的是，对这些特定定位的偏好与behet病的神经学表现相似，后者也与DADA2有已知的临床[E57]和遗传[E58]重叠。潜在血管炎的直接征象也可以通过MRI血管壁成像得到证实[E32]。

神经系统症状轻微或缓解的患者尤其值得关注，因为其中一半的患者在MRI上确实存在急性梗死(MRI上弥散受限的病灶)[E65]。因此，他们有复发性中风和残疾的风险[E66]。缺血性卒中的鉴别诊断，尤其是儿童缺血性卒中的鉴别诊断，对临床医生来说是一个挑战，动脉病变是最常见的病因[80]。由于DADA2的神经系统表现可能缺乏特异性，因此需要进一步研究以找到特异性的生物标志物，特别是用于评估卒中风险，特别是在“轻度”神经系统症状的情况下。在缺乏有希望的生物标志物的情况下，DADA2的诊断需要高度的怀疑指数和对疾病广泛的表型变异性的认识。我们建议通过血浆ADA2酶功能测试和ADA2测序正式排除DADA2作为潜在疾病[4]。在大多数血清ADA2酶活性缺失或严重降低的患者中，发现ADA2基因存在双等位基因功能缺失突变[51]。

早期诊断为早期启动TNF-α抑制剂的靶向治疗提供了机会，这可以预防由于复发性缺血事件引起的长期后遗症。Cooray等对抗tnf治疗预防DADA2患者脑卒中疗效的研究中，作者报道抗tnf治疗前DADA2患者的中位缺血性事件发生率为2.37，治疗后为0.0 / 100患者-月[E5]。在使用的生物制剂中，依那西普是最有力的证据[E31]。抗tnf治疗似乎在逆转血液学表现方面效果较差[78]，E5, E27。难治性患者可以通过造血干细胞移植(HSCT)治愈[81,93,E67]。目前，造血干细胞移植仍然是唯一可用的治疗选择，尽管基因治疗即将出现。在最近的两项研究[E3, E68]中，慢病毒载体介导的造血干细胞和祖细胞(HSPC)基因治疗被描述为恢复患者CD34+细胞中ADA2的表达和酶活性，使巨噬细胞分泌IL-6和TNFα正常化，纠正炎症性巨噬细胞表型。同样值得注意的是，由于存在脑出血的风险，传统上不推荐在DADA-2中使用阿司匹林(或其他抗血小板药物)[14,78]。

综上所述，DADA2患者的神经系统表现影响很大比例，且表型广泛。神经系统表现可以是DADA2的首次和单一表现。因此，中风、脑炎(包括ADEM)、PRES、单神经病变和多神经病变以及behet病样表现应提示神经科医生排除ADA2缺乏，特别是但不仅限于儿童。我们相信，这一综述将有助于在疾病发病后早期识别DADA2，这将允许早期治疗开始，并有希望限制与DADA2相关的有害后果。

此外，本研究有一些局限性。本研究只纳入了用英语撰写的文章，这可能排除了用其他语言发表的相关数据，因此可能会在研究中引入语言偏差。该研究仅包括已发表的文章，这可能导致未发表的数据或在不易获取的来源中发表的数据被排除在外。这可能会给研究引入发表偏倚。纳入研究的数据质量可能受到所审查文章的报告质量的影响。这可能会在研究中引入报告偏倚。该研究是一项文献综述，不包括任何原始数据收集，这可能会限制分析的深度和准确性。

补充信息

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