疾病会影响总统履行职责的能力，但在美国历史上的大部分时间里，总统生病后的处理程序很少。
开国元勋们预料到需要有一个继任者，宪法规定，如果当选总统死亡、辞职或身体虚弱，副总统将成为代理总统。但它遗漏了关键细节，包括谁有权宣布总统不适合任职，总统何时以及如何重返办公室，以及副总统是否应该在剩余任期内继续担任总统，或者直到找到替代人选。
直到约翰·f·肯尼迪遇刺，国会才通过了第25修正案，明确规定了总统或副总统辞职、丧失行为能力或残疾或死亡时的情况。
总统的继任顺序
国会试图通过一系列三项继任法案来解决关于总统在任职期间变得不适合会发生什么的困惑。第一个总统继任法案于1792年2月通过，该法案规定众议院多数党领袖和参议院临时议长是接下来的继任人选。
1886年的下一个继任法案以总统内阁的顺序取代了参议院和众议院的领导人，这意味着国务卿在继任顺序上跟随副总统。议员们辩称，他们会有更好的执行能力:当时，还没有临时总统担任过总统，而有六名前国务卿当选过总统。
1947年7月18日，哈里·杜鲁门总统签署了《总统继承法》，继任顺序再次改变。它恢复了1792年的规则，但改变了顺序:自1947年以来，美国总统的继任顺序是从副总统到众议院议长，然后是参议院临时议长。
第二十五条修正案
第25修正案的通过巩固了总统继任的协议。该法案是在约翰·f·肯尼迪遇刺之后通过的，当时人们最初担心副总统林登·b·约翰逊(Lyndon B. Johnson)也受伤了。第25修正案于1967年2月23日由约翰逊签署成为法律，其中包括:
第一节:总统死亡或辞职时，由副总统接任总统
总统被免职、死亡或辞职时，由副总统代理总统职务。
第二节:总统可以提名一位新的副总统
副总统职位出缺时，由总统提名一名副总统，经国会参众两院多数票确认后就职。
第三节:如果总统生病，副总统代理总统
“每当总统向参议院临时议长和众议院议长转交他关于他不能履行其职务的权力和职责的书面声明时，在他向他们转交相反的书面声明之前，这种权力和职责应由副总统作为代理总统履行。”
第四节:如果总统被宣布不适合任职，副总统将代理总统
“当副总统和行政部门的主要官员或国会依法规定的其他机构的大多数官员向参议院临时议长和众议院议长提出他们的书面声明，认为总统不能履行其职务的权力和职责时，副总统应立即担任代理总统的权力和职责。”
第25修正案的第三部分在历史上只被引用过三次:1985年罗纳德·里根(Ronald Reagan)的结肠癌手术，以及2002年和2007年乔治·w·布什(George W. Bush)的结肠镜检查。
当总统在伊朗门丑闻之后开始表现异常时，里根的幕僚曾考虑援引第25条修正案的第四款，但他的幕僚长最终决定不这么做。里根在卸任后被诊断出患有阿尔茨海默病，这让历史学家推测，他可能在担任总统期间就出现了这种疾病的早期症状。
早在第25条修正案通过和实施之前，许多总统在任期间就曾与疾病或健康状况作过斗争——有些是公开的，有些是秘密的。
乔治•华盛顿
第一位在任期间患重病的总统是美国首任总统乔治·华盛顿。在他的第一个任期的两个月后，华盛顿接受了肿瘤手术，他需要在他的右侧休息六个星期。在他任职的第二年，华盛顿从一场威胁他的听力和视力的流感中幸存下来，促使他写道:“在不到一年的时间里，我已经两次严重的发作——最后一次比第一次更严重——三分之一的可能会让我和我的父亲一起睡觉;这距离有多远，我不知道。”
疾病在美国早期的城市肆虐，1793年夏天爆发的黄热病促使华盛顿和政府逃往农村。华盛顿活了下来，就像他在战场上躲过了白喉、肺结核、天花、疟疾、痢疾、昆西病和红宝石病一样。他最终死于喉咙感染，但在他卸任后。
威廉·亨利·哈里森
威廉·亨利·哈里森成为美国历史上任期最短的总统，他在就职典礼当天感染肺炎，上任仅34天就去世了。他是第一位在任期内死亡的总统，这意味着副总统约翰·泰勒上台是没有先例的。
虽然泰勒最初被国会授予“副总统代理总统”的头衔，但他寻求一个更长久的头衔。泰勒搬进了白宫，宣誓就任总统，甚至还发表了就职演说。
格罗弗·克利夫兰
1893年，格罗弗·克利夫兰(Grover Cleveland)需要手术切除口腔中的癌肿瘤。为了避免媒体的关注，他在长岛海湾的朋友的游艇上进行了手术。他的上颚有四分之一被完全切除了，装上了植入物，然后又回去工作了。公众对此一无所知。
伍德罗·威尔逊
1918年，伍德罗·威尔逊(Woodrow Wilson)在巴黎和谈时与世界各国领导人进行敏感谈判时，差点死于流感大流行。第一次世界大战期间，流感夺去了大量平民和士兵的生命，全世界最终有2000万人死于这种疾病。威尔逊的医生撒了谎，告诉媒体总统是在巴黎下雨时感冒了。
威尔逊的病使他精疲力竭，助手们开始担心这会妨碍总统的谈判能力。最终，威尔逊放弃了他对法国领导人乔治·克列孟梭的要求，接受了莱茵兰的非军事化和法国对其至少15年的占领。由此产生的《凡尔赛条约》对德国非常苛刻，它促成了阿道夫·希特勒的崛起和第二次世界大战的爆发。
这不会是医生最后一次对威尔逊的病情撒谎:1919年，他遭受了一系列中风，促使他的内阁建议副总统接任。第一夫人伊迪丝·威尔逊和总统的医生加里·格雷森都拒绝了。
富兰克林·罗斯福
美国任职时间最长的总统富兰克林·德拉诺·罗斯福(Franklin Delano Roosevelt)向美国公众隐瞒了自己小儿麻痹症的严重程度，担心自己会被视为软弱。他在露面时避免使用轮椅，而是借助腿部支架、手杖和顾问的手臂“行走”。媒体被禁止拍摄他走路的照片——这是特勤局的任务。
德怀特·d·艾森豪威尔
在德怀特·d·艾森豪威尔(Dwight D. Eisenhower)执政期间，他曾心脏病发作，被诊断患有克罗恩病并接受了手术，还曾中风。由于担心自己无法康复，艾森豪威尔给副总统理查德·m·尼克松(Richard M. Nixon)写了一封机密信，告诉他如果不能恢复身体机能该怎么办。
在信中，他任命尼克松为决定艾森豪威尔能否履行总统职责的人。这封信是不合法的，尼克松只是暂时接管了总统的职责，一次是在1955年总统心脏病发作后，另一次是在1956年总统手术期间。
罗依nald里根
第25修正案于1985年7月13日首次被正式援引，当时罗纳德·里根总统指示当时的副总统乔治·h·w·布什在接受结肠癌手术期间履行职责。当里根被全身麻醉时，布什成为代理总统。不到八个小时后，里根通知参议院，他准备继续履行总统职责。
乔治·w·布什
在他的两届总统任期内，乔治·w·布什(George W. Bush)两次援引第25修正案。2002年6月29日，布什在接受结肠镜检查麻醉前援引第25修正案第3条，并短暂任命副总统迪克·切尼为代理总统。2007年，他又做了一次结肠镜检查。